明 沈周《草庵纪游图》，上海博物馆藏

大云庵这样的地理环境维持了很长时间，直到后来的嘉靖年间（1522-1566）还依然“地特空旷，四无居民，田塍缦衍，野桥流水，林木蔽亏。虽属城闉，迥若郊墅。”

四围的水流在大云庵前汇集为十亩见方的放生池，池中建有石塔两座，分别供奉四大部经目与宝昙和尚的舍利。洪武年间（1368-1398）活跃于苏州的高僧宝昙，是明初重修大云庵的关键人物。不过，他更重要的贡献是重建了大云庵西边的南禅集云禅寺。

苏城的南禅寺，历史可一直追溯到唐开成年间（836-840）。当年，寺内不仅有千佛堂和转轮经藏，还藏有白居易寄赠的一套《白氏长庆集》。后来，南禅寺湮灭，以致明初人都不知其所在。洪武二十四年（1391），宝昙和尚特向朝廷奏请将郡学之东的集云寺、大云庵以及妙隐庵合并复建新南禅寺，遂获批准并蒙皇帝赐名为南禅集云寺。作为南禅寺别院，大云庵最终成为宝昙和尚舍利的供奉之所。

成化十二年十月十三日（1476年10月13日），一场大火将南禅寺化为灰烬。时任主僧德本历尽十年寒暑，广求施积，方于成化二十二年五月十一日（1486年6月12日）完成了大雄宝殿的重建，再迎香火。德本恢复的南禅寺，虽规制不比从前，但他着意打造寺院的新功能——新建方丈室作为与文人雅士交游燕集的场所。这一点颇受吴宽的称颂，他认为此举接续起了南禅寺从创立之初便有文人活动的传统。在德本托请其所撰的《南禅集云寺重建大雄宝殿记》中，吴宽不仅提到了唐代的千佛堂经藏，也提到了白乐天寄赠文集的佳话。除此以外，吴宽还特别谈到了另一个人——北宋的苏舜钦。