幼年的圣约翰洗礼像

1496年6月25日，米开朗基罗抵达罗马，这时他21岁。同年7月4日，他开始为枢机主教拉斐尔·里阿里奥创作一件罗马酒神巴库斯的雕像，大小比真人略大。然而，雕像完成后，枢机主教却拒绝接收这件作品。巴库斯的雕像随后摆在了银行家雅格布·加里（Jacopo Galli）的花园里，成为他的收藏之一。

1497年11月，法国驻圣座大使委托米开朗基罗创作雕塑哀悼基督，这件雕塑后来成为米开朗基罗最著名的作品之一。委托合同在次年8月签订。作品完成时，米开朗基罗只有23岁。作品受到了时人的好评。据记载，雕塑完成不久，米开朗基罗得知有传言称雕像的创作者是克里斯多弗罗·索拉里，米开朗基罗随即在雕像中圣母胸前的肩带上刻下了MICHAELA[N]GELUS BONAROTUS FLORENTIN[US] FACIEBA[T]（佛罗伦萨的米开朗基罗·博那罗蒂所作）。这也是米开朗基罗唯一一件有签名的作品。这件作品至今保存在梵蒂冈的圣伯多禄大殿里。近年，有研究者认为拉奥孔与儿子们并不是古罗马的作品，而是米开朗基罗在罗马的这一段时间里的创作。