佛罗伦萨主教堂圆顶

晚年的科西莫先后经历了两次丧子之痛，当他担心家族后继无人时，他的孙子洛伦佐·美第奇（ 1449-1492 ）却渐渐这个家族最为强大支柱，也是最知名的美第奇人。后人将其称为“华丽公爵洛伦佐”，他是文艺复兴盛期最著名的艺术赞助人。

比起先辈，洛伦佐的文化修养更胜一筹。他不仅是一位著名的诗人和艺术评论者，还亲自提携和资助了三位影响艺术史进程的大师——画出《维纳斯的诞生》和《春》的波提切利、《最后的晚餐》和《蒙娜丽莎》的创作者达·芬奇，以及创作出《创世纪》和雕塑《大卫》的米开朗基罗。