不过，跟后面的厄运相比，《永乐大典》在雍正至道光的100年间的遭遇只能算是“毛毛雨了”。咸丰十年(1860)，英法联军攻入北京，给《永乐大典》带来最大的劫难，洗劫了翰林院，有相当一部分被劫运到了英国，后藏于大英图书馆。到了光绪二十年，也就是1894年，11095册的《永乐大典》已仅存800余册。光绪二十六年(1900)，八国联军侵犯北京，烧杀抢掠，《永乐大典》再度遭遇劫难。当时，慈禧仓皇西逃，留下义和团跟八国联军展开激战，位于北京西交民巷的翰林院也沦为战场，珍藏《永乐大典》的敬一亭被毁，玉石俱焚，藏书四散。在激烈的巷战中，八国联军用质地厚实的《永乐大典》代替砖头，修筑防御工事，甚至用来垫马槽，或作为“上马石”。更有甚者，当侵略者的炮车陷入泥泞时，竟用《永乐大典》垫道。而对东方文化稍微了解一二、知道此书价值的侵略者，又乘机肆意抢掠。当时任英使馆官员的威尔在《庚子使馆被困记》中写道：“使馆中研究中国文学者，在火光中恣情拣选，抱之而奔。”一个叫翟理斯的官员，拿走卷13345中的一册，送给他父亲作为纪念品。英人莫利逊从废墟瓦砾中取走6册。劫掠之后，他们还扬扬自得地说：“将来中国遗失之文字，或在欧洲出现，亦一异事也。”经历了八国联军的洗劫，清政府收拾残局时，清理出残存的《永乐大典》仅剩下64册，由京师图书馆收藏。新中国成立以后，国内一些公私收藏家纷纷把自己珍藏多年的《永乐大典》零册捐献给国家。中国政府不懈努力，从海外、民间相继收回一些，如20世纪50年代，苏联把沙俄和日本侵略者劫走的64册归还了中国，德意志民主共和国也归还了3册。据统计，流失到海外的《永乐大典》现在散藏在日本、美国、德国、韩国、越南的机构或个人手中，再加上国内中国国家图书馆收藏的221册，上海图书馆收藏的1册，台湾收藏的60册，现存于世的《永乐大典》计约370余册。

有关《永乐大典》散册最近的一次发现是在1983年，有人写信向中国国家图书馆反映，称山东掖县一位农民家里存有一册《永乐大典》。专家立刻前去察看，确认这册《永乐大典》确实是真正的原本，书的纸张也是古代上等的皮纸。原来，这册古籍是作为这户农家女主人70年前的嫁妆“陪嫁”过来的，是女主人用来压图样的。那时的农村，做鞋要剪纸样，剪好的纸样还要压平整，而这册古籍不但书大而且平整厚实，用来压纸样真是“物尽其用”，再合适不过了。至于这册难得的国宝文献是如何流散到农家的，女主人也只说是祖上留下的。最终，这册《永乐大典》入藏国家图书馆。